Shuuichi Nitori, seorang gadis kelas lima yang feminin, dianggap oleh sebagian besar sebagai salah satu gadis tercantik di sekolah, tetapi dia sangat kecewa, dia sebenarnya secara biologis laki-laki. Untungnya, Shuuichi memiliki teman masa kecil yang memiliki perasaan tidak nyaman yang sama terkait dengan identitas gender: tomboi kurus Yoshino Takatsuki, yang, meskipun secara biologis perempuan, tidak mengidentifikasi dirinya sebagai perempuan. Kedua sahabat ini berbagi rahasia yang sama dan menemukan penghiburan satu sama lain; Namun, hidup mereka menjadi lebih rumit ketika mereka harus menginjak air yang asing di sekolah baru, mencoba mencari teman baru, dan berjuang untuk mempertahankan yang lama. Dihadapkan pada rintangan yang hampir tidak dapat diatasi, mereka harus belajar menghadapi kenyataan pahit tentang pertumbuhan, transeksualitas, hubungan, dan penerimaan.

Dipuji sebagai pandangan yang sangat serius tentang identitas gender dan perjuangan LGBT, Hourou Musuko Takako Shimura adalah tentang upaya Shuuichi dan Yoshino untuk menemukan jati diri mereka saat mereka memasuki masa pubertas, berteman, jatuh cinta, dan menghadapi beberapa pilihan yang sangat nyata dan sulit.